Milan-San Remo est l'une des courses favorites de Matthews, qui compte désormais à son actif trois podiums sur le monument italien. En 2015, Matthews terminait 3ème et obtenait son premier podium. Cette année, les favoris pour la victoire étaient nombreux et Matthews a réalisé une excellente performance équipé de ses roues vélo aéro CADEX 50 Ultra. Son vélo route aéro Giant Propel Advanced SL était également équipé du nouveau cintre intégré CADEX Aero et de la selle vélo route AMP.
« Évidemment, je suis content du podium, mais étant si proche, cela reste dur à accepter », a déclaré Matthews par la suite. "Je pense que demain matin, je serai heureux de ma performance, mais être si près d'un Monument après tant de podiums, c'est dur."
La course la plus longue de l'année s'est déroulée sur 288 km entre Pavie à San Remo. Comme chaque année, la course se résume toujours aux 30 derniers kilomètres, où deux ascensions, la Cipressa et le Poggio, s'avèrent décisives avec des attaques en fin de course avant l'arrivée sur la Via Roma.
Une échappée précoce de 11 coureurs s'est dégagée et avait un écart d'un peu plus de deux minutes lorsqu'ils ont atteint la montée de Capo Melo à 53 km de l'arrivée. La course-poursuite s'est intensifiée par la suite, et au moment où le groupe principal composé de tous les grands favoris, dont Matthews, a atteint la côte décisive de la Cipressa, il ne restait plus que 40 coureurs.
Ce groupe a rapidement repris les échappés restants et la bataille tant attendue a commencé dans la montée finale, le Poggio, ultime côte placée 8 km avant l'arrivée. L'équipe Jayco-AlUla était bien représentée, avec le champion australien Luke Plapp et Davide De Pretto tous deux là pour aider Matthews.
Malade une semaine avant la course, Matthews a montré étonnamment une forme incroyable en tenant bon lors des différentes attaques des favoris dans le Poggio. Malgré un excellent sprint, Matthews n'a pu résister face au meilleur sprinteur du monde actuel, Jasper Philipsen, six fois vainqueur d’étape sur le Tour de France. Matthews prend tout de même le meilleur sur Tadej Pogačar, double vainqueur du Tour de France. Matthews rate donc la victoire de peu face à Philipsen.
"Je suis vraiment fier de moi étant donné la façon dont j'ai rebondi [de la maladie]", a déclaré Matthews. « Paris-Nice ne s'est évidemment pas déroulé comme prévu, mais c'est ma course préférée de l'année. C'est toujours une course à laquelle j'aime participer et cela me fait toujours sourire lorsque je suis sur la ligne de départ. Donc être ici à San Remo sur le podium, c'est spécial."